Enviado por Secretaria em sex, 03/08/2018 – 13:57
Alguns tipos de câncer geram as sementes de sua própria destruição. Certas mutações aleatórias que se acumulam em células tumorais de divisão rápida podem estimular o sistema imunológico a atacar o câncer. Os pesquisadores agora estão aprendendo que a extensão de tais mutações pode prever se um câncer responderá a terapias novas, potentes e baseadas no sistema imunológico. Um teste de sangue recentemente revelado para este chamado carga de mutação do tumor (TMB) poderia ajudar a torná-lo uma ferramenta prática para orientar o tratamento do câncer.
Pesquisadores de câncer já podem avaliar o TMB sequenciando um painel de genes selecionados em tecido biopsiado, uma abordagem que recentemente demonstrou forte poder preditivo em um grande estudo de câncer de pulmão. Alguns médicos de câncer agora usam testes TMB de tecidos em casos selecionados. Mas o menos invasivo exame de sangue, que analisa o DNA de um tumor na circulação de uma pessoa, revelou que o teste de tecido TMB não funciona em muitos pacientes.
“Veremos [TMB] cada vez mais”, diz Naiyer Rizvi, oncologista do Centro Médico da Universidade de Columbia. Ainda assim, os testes de TMB atualmente levam muito tempo para a prática clínica de rotina, acrescenta ele, e alguns no campo do câncer questionam o quanto isso pode ser útil.
Testes que podem prever se a imunoterapia funcionará em um paciente são extremamente necessários, especialmente para os chamados inibidores de ponto de checagem, que liberam um freio nas células do sistema imunológico e lhes permitem atacar tumores. Desde que a Food and Drug Administration (FDA) em 2014 aprovou a primeira droga de anticorpos visando a proteína “checkpoint” chamada PD-1, essas drogas transformaram o tratamento do câncer. O oncologista Antoni Ribas, da Universidade da Califórnia (UC), Los Angeles, observa que, em maio, metade dos pacientes com câncer internados em seu hospital estavam em uso de checkpoint nos últimos 6 meses. Em alguns pacientes a resposta é dramática, mas a maioria ainda não se beneficia, e para outros nem foram prescritas as drogas. E, exceto para os 4% dos pacientes cujos tumores têm um defeito específico de reparo do DNA, os médicos não podem dizer com segurança quem será beneficiado.
A maioria dos ensaios estima o número de mutações que alteram a proteína em um tumor, sequenciando um número limitado de genes de seu DNA; Essa contagem provavelmente reflete a densidade de fragmentos de proteínas mutantes, conhecidos como neoantígenos, na superfície das células cancerígenas. Esses fragmentos não estão ajudando o tumor a crescer; Eles são apenas um subproduto da divisão celular tumoral propensa a erros. Mas eles parecem estranhos ao sistema imunológico – e quanto mais neoantígenos, mais provável é que a imunoterapia encolha o tumor e mantenha-o à distância.
No estudo sobre câncer de pulmão, divulgado em abril no encontro anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer (AACR) em Chicago, Illinois, pesquisadores descobriram que a carga mutacional no tecido tumoral prevê se uma combinação de inibidor checkpoint ajudará pacientes com câncer de pulmão mais do que o padrão da quimioterapia. Mais de 40% dos cânceres de pulmão mostraram um alto TMB, e os pacientes com esses tumores, em média, se saíram muito melhor com a imunoterapia. Rizvi diz que o estudo de fase III de 1739 pacientes deve levar à aprovação pelo FDA do teste baseado em tecido, que foi desenvolvido pela Foundation Medicine, uma empresa em Cambridge, Massachusetts, para uso em câncer de pulmão (Em meados de junho, a gigante farmacêutica suíça Roche concordou em adquirir a empresa).
Mais evidências para o valor preditivo do TMB surgiram na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) neste mês em Chicago. O oncologista da UC Davis, David Gandara, relatou uma análise retrospectiva de sete testes diferentes do inibidor do checkpoint Tecentriq em câncer de pulmão e bexiga, melanoma e outros tumores. Quando o TMB estava alto, como mostrado pelo mesmo teste de tecido, a taxa de resposta do tumor ao medicamento duplicou. “O futuro agora é para o TMB”, disse Gandara na reunião da ASCO.
No entanto, o teste de tecido TMB “é muito caro, requer muito tecido e não é padronizado”, diz David Rimm, patologista da Universidade de Yale. No julgamento relatado na reunião da AACR, os médicos receberam apenas tecido tumoral de 58% dos pacientes. Rizvi acrescenta que todo o processo pode levar 3 semanas, muito tempo de esperar para pacientes recém-diagnosticados.
O teste de sangue TMB, também da Foundation Medicine, pode ser tão eficaz quanto o teste de tecido. Na reunião da ASCO, Vamsidhar Velcheti, da Cleveland Clinic, em Ohio, relatou resultados preliminares de um estudo prospectivo de Tecentriq em pacientes com câncer de pulmão que fizeram um exame de sangue para TMB. A droga encolheu mais de 36% dos tumores que tinham uma alta carga de mutação, mas apenas 6% dos tumores com baixo TMB.
Velcheti relatou apenas os primeiros 58 pacientes, tornando qualquer conclusão provisória, Hossein Borghaei, um oncologista do Fox Chase Cancer Center em Filadélfia, Pensilvânia, alertou na reunião. Um estudo de 580 pacientes está em andamento. Rimm concorda que os resultados iniciais precisam de validação. “Eles estão fazendo estudos-piloto e dizendo: ‘Uau, veja o que encontramos’. E é legal o que eles encontraram”.
Em abril, a FDA designou o teste de sangue TMB como um “dispositivo inovador” que merece uma revisão prioritária. Mas, seja por sangue ou biópsias, não está claro se o TMB dará aos médicos e pacientes os resultados ou a certeza que desejam. Rimm ressalta que os estudos ainda não mostraram que pacientes com alto TMB vivem mais com imunoterapia do que com quimioterapia. E Ribas prevê que o TMB “será um componente” de um futuro biomarcador combinado.