Enviado por Secretaria em seg, 21/05/2018 – 10:00
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Não existe um gene que, quando mutado, cause o autismo. Mas na última década, os pesquisadores identificaram centenas de variações genéticas que parecem afetar o desenvolvimento do cérebro de maneiras que aumentam o risco de autismo. No entanto, esses cientistas procuraram principalmente variantes no DNA que codifica diretamente os blocos de construção das proteínas. Agora, um novo estudo sondando o chamado DNA não codificante descobriu que alterações em regiões que regulam a atividade genética também podem contribuir para o autismo. E, surpreendentemente, essas variações tendem a ser herdadas de pais que não são autistas.
“Este é um artigo muito bom – é um pouco provocativo e nos faz pensar sobre [a genética do autismo] de uma maneira diferente”, diz Lucia Peixoto, neurocientista e bióloga computacional da Universidade Estadual de Washington em Spokane, que não esteve envolvida na pesquisa. “Eu acho que é uma grande contribuição para o campo”.
A pesquisa sobre o risco genético para o autismo tem se concentrado principalmente em como as mutações que surgem espontaneamente no genoma de um indivíduo – em vez de serem herdadas de um dos pais – interrompem as regiões codificadoras de proteínas e levam à condição. Isso porque essas mutações esporádicas têm efeitos relativamente grandes e estudos mostraram que essas mutações, embora raras individualmente, contribuem em conjunto para cerca de 25% a 30% dos casos, diz Jonathan Sebat, geneticista da Universidade da Califórnia, em San Diego. Mas apenas cerca de 2% do genoma consiste em áreas de codificação de proteínas. Sebat diz que a grande porção não codificadora do nosso DNA – muitas vezes referida anteriormente como “DNA lixo” – foi até agora ignorada na pesquisa sobre o autismo.
A equipe de Sebat estava especialmente interessada nas partes do DNA não-codificador que regulam a expressão gênica. Eles analisaram sequências genômicas completas de 829 famílias que incluíam indivíduos autistas, seus irmãos não-autistas e seus pais. A avaliação da influência de mudanças individuais na base do DNA é particularmente difícil em regiões não-codificadoras, então elas identificaram alterações maiores, as chamadas variantes estruturais, nas quais grandes sequências de DNA são invertidas, duplicadas ou deletadas.
Cada indivíduo tem milhares de variantes estruturais em seu genoma, então os pesquisadores reduziram suas análises para examinar apenas um punhado de regiões reguladoras onde a variação genética parecia mais provável de causar ruptura. Eles os escolheram encontrando regiões onde a população geral tem menos variação do que o esperado, sugerindo que mudanças genéticas lá poderiam ser prejudiciais. Estes incluíram locais envolvidos na regulação da atividade gênica durante o desenvolvimento do cérebro e iniciando a transcrição de genes.
Os cientistas então examinaram se variantes estruturais nessas regiões estavam associadas ao autismo, examinando o padrão de transmissão dos pais para seus filhos autistas e não autistas. Pesquisadores assumiram que as mães são mais propensas a transmitir variantes genéticas que promovem o autismo. Isso porque a taxa de autismo em mulheres é muito menor do que a dos homens, e acredita-se que as mulheres possam carregar os mesmos fatores de risco genético sem ter nenhum sinal de autismo. Mas quando uma mãe passa esses genes para seus filhos, eles não são protegidos da mesma maneira e, portanto, serão afetados.
A equipe descobriu que as mães transmitiam apenas metade de suas variantes estruturais para seus filhos autistas – uma frequência que seria esperada apenas por acaso – sugerindo que as variantes herdadas das mães não estavam associadas ao autismo. Mas, surpreendentemente, os pais passam substancialmente mais do que 50% de suas variantes. Isso sugere que crianças autistas podem ter herdado variantes de risco em regiões reguladoras de seus pais, mas não de suas mães, relatam os pesquisadores na Science.
Para verificar se esse resultado se manteve, a equipe de Sebat testou uma segunda amostra maior de 1771 famílias. Mais uma vez, as crianças autistas receberam mais variantes estruturais de seus pais, mas não de mães – embora o tamanho do efeito não tenha sido tão grande nesta segunda amostra.
“Isso é completamente o oposto do que tínhamos assumido anteriormente”, diz Sebat. Peixoto acha surpreendente o viés paterno, embora já suspeitasse que o componente hereditário do autismo seria mais aparente em regiões não codificadoras. Em comparação com mutações em regiões codificadoras de proteínas, variantes em regiões regulatórias geralmente têm “efeitos menores, mas aditivos. E quando você tem um efeito menor, é muito mais provável que você passe de geração em geração. ”
Com base nesses resultados, Sebat propõe um modelo mais complexo de como o autismo surge, no qual as mães transmitem mutações que afetam regiões codificadoras, que têm grandes efeitos de que as mulheres são protegidas, enquanto os pais transmitem variantes que afetam regiões não codificadoras; seus efeitos são muito mais moderados e só podem causar sintomas quando combinados com variantes de risco das mães.
Dalila Pinto, geneticista molecular da Escola de Medicina Icahn, em Mount Sinai, Nova York, diz que o estudo fornece “descobertas preliminares muito perspicazes”. Ela disse que está interessada em ver se os resultados são replicados em bancos de dados de genoma ainda maiores e se variantes adicionais serão identificadas. Peixoto concorda: embora a pesquisa ainda esteja em um estágio inicial, ela diz que “abre uma porta em uma direção diferente”.